Kemudian, Karen memasuki Pertamina pada Staf Ahli Direktur Utama pada Bisnis Hulu. Setelah dua tahun di sana, Karen Agustiawan dipercaya sebagai Direktur Hulu pada 2005.
Pada tahun 2009, ia dipercaya sebagai Dirut Pertamina menggantikan Ari Hernanto Soemarno. Karen merupakan wanita pertama yang menduduki jabatan nomor satu di perusahaan tersebut.
Karen Agustiawan diketahui menduduki jabatannya selama lima tahun, yakni dari 2009 hingga 2014 dan tercatat sebagai dirut paling lama.
Sementara itu, Karen Agustiawan akan ditahan selama 20 hari dari 19 September 2023 sampai 8 Oktober 2023 di Rutan KPK.