Dia kemudian pindah ke Merrill Lynch pada 1987, dan memegang berbagai posisi di derivatif ekuitas dan pasar modal. Antara 2001-2003, dia menjabat sebagai Co-Head of Global Equity Markets dan sebagai anggota Executive Management Committee for Global Markets & Investment Banking di Merrill Lynch.
Selanjutnya pada Desember 2005, dia bergabung dengan UniCredit sebagai Head of Markets & Investment Banking. Dari 2007 hingga 2010, Ermotti menjabat Deputy Chief Executive Officer UniCredit yang bertanggung jawab untuk area bisnis strategis, Corporate and Investment Banking, serta Private Banking.
Pada April 2011, Ermotti ditunjuk sebagai Ketua dan CEO UBS Eropa, Timur Tengah, dan Afrika dan menjadi anggota Dewan Eksekutif Grup. Dia menjabat sebagai CEO UBS Group pada 24 September 2011 hingga Oktober 2020.
Sejak 2011, dikutip dari SwissInfo, UBS telah menghasilkan laba sebelum pajak sebesar 37 miliar dolar AS dan mengembalikan 20 miliar dolar AS kepada pemegang saham. Ermotti mendapatkan pujian atas reposisi yang cerdas setelah krisis keuangan, dengan memangkas lengan perdagangan bank investasi dan memperkuat posisinya sebagai pengelola kekayaan terbesar di dunia, meningkatkan aset yang dikelola lebih dari 1 trilin dolar AS menjadi 2,6 triliun dolar AS. Banyak saingan UBS, termasuk Credit Suisse yang meniru strateginya.
Sejak meninggalkan UBS, dia yang pernah menjadi anggota Dewan di Bursa Efek London antara September 2008 hingga Juli 2013 ini, menyibukkan diri sebagai dewan direksi di grup fesyen Ermenegildo Zegna dan di Innosuisse, agen inovasi Swiss.
Dia juga pernah menjadi ketua grup reasuransi, Swiss Re. Sementara itu, pada Maret 2023, dia diangkat kembali menjadi CEO UBS Group. Dia mengaku menikmati kembali memimpin UBS.
"Tugas yang dihadapi adalah tugas yang mendesak dan menantang. (Saya berjanji untuk memberikan) hasil terbaik bagi klien kami, karyawan kami, pemegang saham kami, dan pemerintah Swiss," ujarnya, dilansir dari Financial Times.