Mengawali karier sebagai asisten dosen di Fakultas Ekonomi UI, Sri Mulyani muda fokus di bidang akademis dengan menjadi peneliti. Dia tercatat pernah berkiprah di LPEM UI hingga menjadi Wakil Ketua. Meski begitu, posisi sebagai peneliti membuat dirinya kerap bersinggungan dengan dunia birokrasi.
Dikenal sebagai Ekonom, Sri Mulyani ditunjuk menjadi Kepala Badan Perencanaan Pembangunan Nasional (Bappenas) pada 2004. Baru setahun menjabat, Presiden ke-6 Susilo Bambang Yudhoyono (SBY) memintanya untuk menjadi Menteri Keuangan. Saat itu, dia yang menggantikan Jusuf Anwar langsung membuat gebrakan dengan melakukan bersih-bersih di lingkungan Kementerian Keuangan. Para pejabat yang korup dipecat tanpa ampun.
Pada 2008, dia sempat merangkap jabatan menjadi Menteri Koordinator Bidang Perekonomian untuk mengisi posisi Budiono yang ditunjuk menjadi Gubernur Bank Indonesia. Posisinya sebagai Plt Menko Perekonomian hanya 1,4 bulan sebelum Hatta Rajasa ditunjuk sebagai pejabat definitif.
Sri Mulyani mengundurkan diri sebagai Menteri Keuangan pada 2010 dan memilih berkarier di Bank Dunia.
Pada 2016, Presiden Jokowi memintanya untuk menjadi bendahara negara. Dia menggantikan Bambang Brodjonegoro yang digeser sebagai Kepala Bappenas. Di tangan Sri Mulyani, Anggaran Pendapatan dan Belanja Negara (APBN) kembali kredibel setelah beberapa tahun sebelumnya didera kekurangan penerimaan pajak (shortfall) cukup besar.