Krisis moneter Asia 1997–1998 menjadi titik balik hubungan Anwar dengan Mahathir. Sebagai Menteri Keuangan saat itu, Anwar menolak usulan Mahathir untuk menyelamatkan perusahaan-perusahaan besar dengan dana negara. Tak lama kemudian, dia dipecat dan dituduh melakukan korupsi serta sodomi.
Anwar membantah seluruh tuduhan dan menyebutnya sebagai konspirasi politik. Dia dipenjara pada 1999, namun dibebaskan beberapa tahun kemudian setelah Mahkamah menyatakan bukti yang diajukan tidak sah.
Pasca pembebasan, Anwar sempat aktif di dunia akademik, mengajar di berbagai universitas ternama seperti Oxford, Georgetown, dan Johns Hopkins.
Tahun 2008, dia kembali ke dunia politik. Namun, kasus hukum kembali menghantam. Tuduhan sodomi kembali dilayangkan kepadanya, dan ia kembali mendekam di penjara hingga akhirnya mendapat pengampunan kerajaan pada 2018, berkat lobi politik dari Mahathir, yang saat itu kembali memimpin pemerintahan.
Pada 2018, Mahathir dan Anwar bersatu demi menggulingkan kekuasaan Najib Razak dan Barisan Nasional. Namun, pemerintahan Pakatan Harapan hanya bertahan dua tahun sebelum Mahathir mengundurkan diri, memicu krisis politik yang kompleks.
Malaysia akhirnya menggelar pemilu lebih awal pada Oktober 2022. Pakatan Harapan meraih suara terbanyak meski belum mayoritas. Anwar lalu membentuk pemerintahan persatuan nasional dengan dukungan dari raja dan, ironisnya, UMNO, rival lamanya.
Akhirnya, pada November 2022, Anwar Ibrahim resmi dilantik sebagai Perdana Menteri Malaysia. Jabatan tersebut menjadi klimaks dari perjuangan politiknya selama seperempat abad.