Setelah itu, McCain terjun ke politik dan menjadi Senator dari Arizona, tempat kelahiran istrinya, Cindy.
Sejak dua tahun terakhir, hubungan McCain dengan Presiden Donald Trump memanas, meskipun keduanya dari Republik. McCain beberapa kali mengkritik kebijakan Trump, termasuk saat dia maju dalam seleksi capres dari Republik pada 2015. Saat itu, McCain mengecam pernyataan Trump soal imigran Meksiko.
Perseturuan keduanya berlanjut hingga tahun ini, yakni terkait penunjukan Gina Haspel sebagai direktur CIA, menggantikan Mike Pompeo yang diangkat menjadi menlu.
Akibat perseturuan itu pula Gedung Putih tidak mengeluarkan pernyataan belasungkawa resmi dari negara. Trump hanya menyampaikan duka secara pribadi melalui Twitter. Keluarga mendiang McCain juga memutuskan tidak akan mengundang Trump saat upacara pemakaman.