Namun beberapa saat setelah dirinya menjadi anggota senat, tragedi memilukan terjadi. Istrinya, Neilia beserta anak perempuannya, Naomi meninggal dalam sebuah kecelakaan.
Selain itu, kedua anak laki-lakinya juga mengalami luka dan dirawat di rumah sakit. Hal tersebut menjadikannya harus mengambil sumpah jabatan senat di kamar rumah sakit anaknya.
Pada tahun 1977, Joe Biden menikah kembali dengan wanita bernama Jill Jacobs dan memiliki satu orang anak.
Sebagai ketua dan anggota peringkat komite kehakiman senat selama 16 tahun, Biden mempelopori munculnya undang-undang kekerasan terhadap perempuan. Undang-undang ini penting untuk memperkuat hukuman pelaku kekerasan terhadap perempuan, serta mengubah dialog nasional tentang kekerasan domestik dan seksual.
Setelah itu, Joe Biden menjadi Ketua atau Anggota Peringkat Komite Hubungan Luar Negeri Senat selama 12 tahun. Dalam perannya, Biden membentuk kebijakan luar negeri AS dan mendukung undang-undang yang berkaitan dengan terorisme, senjata pemusnah massal, timur tengah, hingga mengakhiri apartheid.
Sebelum menjabat sebagai presiden Amerika Serikat, Joe Biden pernah menjadi wakil presiden Amerika Serikat pada periode 2009 hingga 2017 dibawah Presiden Barack Obama. Dia berperan sebagai orang penting dalam diplomasi Amerika Serikat di seluruh belahan Barat serta memperkuat hubungan dengan sekutu-sekutunya.
Dalam salah satu upacara di Gedung Putih, Obama memberikan Biden Presidential Medal of Freedom with Distinction, sebuah penghargaan warga sipil tertinggi di AS.
Setelah itu, pada 25 April 2019, Joe Biden mengumumkan pencalonannya sebagai presiden Amerika Serikat pada periode selanjutnya. Akhirnya Biden dan pasangannya Kamala Harris mengalahkan Presiden petahana Donald Trump dalam pemilihan presiden 2020.