Setelah itu Fakhrizadeh menjadi tokoh kunci dalam upaya pembuatan senjata nuklir. Sebagai mantan pemimpin Pusat Penelitian Fisika yang terkait dengan militer Iran, dia terlibat dalam menyusun perencanaan hingga memperoleh suku cadang untuk pabrik pengayaan uranium pertama Iran.
Di bawah tekanan negara-negara Barat, program senjata nuklir rahasia Iran secara resmi dihentikan pada 2003. Meski Fakhrizadeh tidak pernah diwawancarai oleh penyelidik Badan Energi Atom Internasional, dia diakui sebagai pemimpin program Amad Plan.
Dia termasuk di antara delapan orang Iran yang dijatuhi sanksi di bawah resolusi PBB tahun 2007 terkait dugaan hubungannya dengan penelitian rudal nuklir atau balistik.