Setelah lulus pada 1971, dia sempat bekerja di kantor bantuan hukum Caudert Brothers milik warga Amerika Serikat yang berbasis di Paris, Prancis.
Pada 1975 dia kembali ke Ghana dan bekerja di UV Campbell. Empat tahun kemudian dia mendirikan kantor bantuan hukum sendiri bernama Akufo Addo Prempeh & Co.
Pada akhir 1970-an dia terjun ke organisasi kemasyarakatan dengan menjabat Sekjen Gerakan Rakyat untuk Kebebasan dan Keadilan (PMFJ), sebuah kelompok yang menentang rencana pemerintahan militer yang berkuasa pada saat itu.
Karier politik dimulai pada 1992 dengan bergabung dengan Partai Patriotik Baru (NPP) dan menjadi anggota parlemen selama tiga periode, yakni 1996-2008.
Di bawah pemerintahan Presiden John Kufuor, Akufo Addo dipercaya sebagai jaksa agung dan menteri kehakiman, yakni dari tahun 2001 hingga 2003.