Mahfud MD juga merupakan sosok yang lekat dengan Nahdlatul Ulama, terlebih kedekatannya dengan Gus Dur. Latar belakangnya yang besar di Madura juga membuktikan statusnya sebagai bagian dari NU.
Secara kultural, Mahfud diakui lahir dan besar di lingkungan NU. Jauh sebelum bergulat di UGM untuk menimba Ilmu Sastra dan Budaya serta Hukum Tata Negara untuk jenjang S2 dan S3, Mahfud pernah menjadi santri di Pondok Pesantren Al-Mardhiyah, Kecamatan Waru, Pamekasan, Madura.
Dengan latar belakang ini, pada 2013 nama Mahfud pernah diusung oleh para Kiai se-Jawa untuk mengikuti kontestasi pemilihan presiden dan wakil presiden 2014. Alasan yang diungkap oleh KH Maimoen Zubair, karena kejujuran dan kecerdasan Mahfud MD.
Pada ajang pemilihan Presiden (Pilpres) 2019, Mahfud MD sempat diminta menjadi cawapres pendamping Jokowi, namun sayangnya hal ini tidak terealisasikan.
Padahal, Mahfud MD sudah diminta bersiap sejak 8 Agustus 2018 malam. Tidak hanya mengirimkan Curriculum Vitae (CV), dirinya juga diminta mengukur kemeja putih pada 9 Agustus 2018.
Mahfud MD menyatakan telah bersedia mendampingi Jokowi dengan 3 alasan, di antaranya panggilan sejarah, kepercayaan Jokowi kepadanya, dan elektabilitas Jokowi yang kala itu sangat tinggi dan berpotensi menang.
Akan tetapi, dalam waktu cepat nama cawapres Jokowi berubah menjadi Rais Aam PBNU dan Ketua MUI, KH Ma'ruf Amin.
Kini, nama Mahfud MD kembali digadang-gadang menjadi bakal cawapres yang bersanding dengan Ganjar Pranowo. Kiprah yang luas di dunia politik, prestasi akademis, serta rekam jejak yang berintegritas dinilai menjadi senjata kuat bagi Mahfud MD untuk menjadi pendamping Ganjar dalam mewujudkan kemajuan Indonesia.