Mahfud MD memiliki karier yang sangat cemerlang. Beliau pernah menjabat sebagai Menteri Pertahanan dalam Kabinet Kerja Presiden Abdurrahman Wahid atau Gus Dur pada 2000-2001. Pada 2001, Gus Dur juga menunjuknya sebagai Menteri Kehakiman dan Hak Asasi Manusia.
Kemudian pada 2008 hingga 2013, Mahfud MD menjabat sebagai Ketua Mahkamah Konstitusi (MK). Puncak karier beliau saat ini yakni menduduki posisi Menteri Koordinator Bidang Politik, Hukum, dan Keamanan (Menko Polhukam) sejak 23 Oktober 2019.
Tidak hanya itu, Mahfud MD juga berpengalaman sebagai anggota Dewan Perwakilan Rakyat Republik Indonesia (DPR RI) dan pernah menjabat sebagai Menteri Pertahanan dalam Kabinet Persatuan Nasional.