Mohammad Hatta memulai pergerakan politiknya ketika beliau mulai bersekolah di Belanda pada tahun 1921 hingga 1932.
Pada saat itu, beliau masuk organisasi Indische Vereeniging yang awalnya adalah organisasi biasa. namun berubah menjadi organisasi politik setelah adanya pengaruh dari Tiga Serangkai yaitu Ki Hadjar Dewantara, Cipto Mangunkusumo dan Douwes Dekker.
Pada tahun 1923, Hatta menjadi bendahara dan mengelola majalah Hindia Putera yang lalu berganti nama menjadi Indonesia Merdeka. Selanjutnya, pada tahun 1924, organisasi ini berubah nama menjadi Perhimpunan Indonesia. Pada tahun 1926, beliau diangkat menjadi pimpinan Perhimpunan Indonesia.
Di bawah kepemimpinannya, perhimpunan ini lebih fokus mengamati perkembangan pergerakan di Indonesia dengan memberikan banyak ulasan dan banyak komentar di media massa Indonesia.
Pada tahun 1927, Mohammad Hatta mengikuti sidang bertema “Liga Menentang Imperialisme, Penindasan Kolonial dan untuk Kemerdekaan Nasional” di Frankfurt, Jerman.
Dalam sidang ini, ada gelagat dari pihak komunis dan utusan dari Uni Soviet yang ingin menguasai sidang ini. Sehingga penilaian Hatta pada komunis menjadi negatif dan tidak bisa percaya terhadap komunis.
Pada 25 September 1927, Hatta bersama Ali Sastroamijoyo ditangkap oleh penguasa Hindia Belanda atas tuduhan mengikuti partai terlarang yang berhubungan dengan Semaun.