Pada saat yang sama, Kerajaan Majapahit memasuki usia keruntuhannya. Di masa-masa rapuhnya itu, Majapahit sempat dilanda kekhawatiran melihat perkembangan Giri Kedaton yang begitu pesat. Apalagi, para pangeran yang telah menamatkan pendidikan dari Giri Kedaton dan telah kembali ke negeri masing-masing banyak mengobarkan semangat baru untuk lepas dari kekuasaan Majapahit.
Sejak meletusnya Perang Paregreg tahun 1401-1406, daerah kekuasaan Majapahit memang semakin berkurang dan kian menunjukkan kemundurannya. Hal ini memunculkan kekhawatiran bahwa kekuatan Giri Kedaton kian membuat Majapahit terpuruk.
Tak ayal pesatnya perkembangan Giri Kedaton membuat Kerajaan Majapahit menyuruh para sekutunya yang masih setia, di antaranya adalah Sengguruh, untuk menyerang Giri. Dalam serangan ini, Pesantren Giri Kedaton yang hanya terdiri atas para santri tentu saja mengalami kekalahan. Akibat kekalahan ini, pemimpin pesantrennya, Sunan Dalem sampai mengungsi ke Desa Gumena.
Meski diterpa oleh berbagai ujian dan cobaan, pesantren Giri Kedaton tetap eksis hingga mencapai puncak kejayaan di bawah kepemimpinan Sunan Prapen tahun 1548-1605. Di masa keemasannya itu, Pesantren Giri Kedaton tidak sekadar mengembangkan sekolah agama, tetapi juga berubah menjadi "kerajaan" yang memiliki kekuatan politik.