Rossi memulai karier balapnya di kasta teratas 500cc pada tahun 2000. Musim pertamanya, dia langsung mencuri perhatian penggemar dengan meraih dua kemenangan.
Bersama Honda, Rossi datang mengejutkan Kenny Roberts Jr, Lorris Capirossi dan Max Biaggi yang saat itu sedang naik daun. Ya, musim pertamanya ditorehkan dengan manis dengan dua kemenangan di GP Inggris dan GP Brasil.
Di akhir musimnya, The Doctor langsung menjadi runner up juara dunia setelah sukses mengoleksi 209 poin dan sembilan podium. Bahkan, di tahun pertamanya The Doctor berhasil mengungguli Max Biaggi.
A hero's reception! ????@ValeYellow46 truly has been head and shoulders above the rest over a quarter of a century! ????#GrazieVale #ValenciaGP ???? pic.twitter.com/gJWVGM9RFT
— MotoGP™???? (@MotoGP) November 14, 2021
Pada tahun selanjutnya, catatan manis Rossi terus berlanjut. Tak ayal, The Doctor mulai diwaspadai oleh para pesaingnya. Pembalap asal Italia itu berhasil mengumpulkan 13 podium, gelar juara dunia kelas 500cc berhasil ditorehkan pertama kali olehnya.
Kelas teratas balap motor itu berubah regulasi dari 500cc ke MotoGP pada tahun 2002. Rossi tetap mendominasi pada empat musim berturut-turut. The Doctor berhasil menjadi juara dunia 500cc dan MotoGP dengan dua tim yang berbeda.
Rossi menjuarai dunia dengan Honda dan Yamaha. Pada musim 2002 dan 2003, Rossi yang masih menunggangi Honda kembali membuktikan tajinya kepada saingan terdekatnya saat itu, Max Biaggi.
Pada tahun 2004 setelah pindah ke Yamaha, Rossi bersaing dengan Sete Gibernau. Alih-alih turun performanya, Rossi justru kembali membuktikan dirinya masih yang terbaik pada musim itu. Total, dia berhasil mengumpulkan 10 podium dan 304 poin, selisih tujuh poin dari Gibernau.
Pada tahun 2005, Rossi kembali menjadi juara dunia lagi setelah mengandaskan persaingan dengan Marco Melandri dan Nicky Hayden. Namun, dua musim setelahnya dominasi Rossi terhenti.