Prestasi terbaiknya akhirnya digapai pada MotoGP 2006. Hayden sukses menjuarai balapan musim tersebut dalam seri terakhir di Valencia. Saat itu dia bersaing ketat dengan Valentino Rossi yang menunggangi motor Yamaha.
Hayden menjadi juara dunia sekaligus pemutus dominasi Rossi di MotoGP. Perlu diingat, dalam lima musim sebelumnya The Doctor selalu menjadi langganan juara.
#WheelieWednesday mit Nicky Hayden & Valentino Rossi, Donington 2005@NickyHayden@ValeYellow46@DoningtonParkUKpic.twitter.com/6405bmFmQH
— Valentin Hoffmann (@ValentinHoff46) July 27, 2016
Lalu, Hayden memutuskan pindah ke tim Ducati pada 2009. Di tahun ini pula, dia hanya bisa berada di posisi ke-13 dari total 18 pembalap yang bertanding. Urutan ini menjadi yang terburuk bagi Hayden, selama kariernya di MotoGP.
Performa pria dengan nomor motor 69 dan berjulukan The Kentucky Boy sempat menurun karena menderita cedera punggung. Namun, hal itu tidak serta merta membuat Hayden patah arang dan tetap maksimal dalam melakoni balapan.