Satu tahun kemudian, Espargaro direkrut Aprilia hingga mendapatkan kesempatan untuk membalap di MotoGP pada 2009. Dia sempat berpindah-pindah tim mulai dari Ducati, Yamaha, hingga Suzuki sebelum kembali ke Aprilia pada 2017.
Namun, Espargaro tak kunjung mendapatkan kemenangan pertamanya di kelas teratas. Dahaga kemenangan Aleix akhirnya tuntas setelah memenangkan balapan pertama di MotoGP Argentina 2022.
Setelah itu, performa pembalap berjuluk Il Capitano itu terus berkembang hingga sempat bersaing dalam perebutan gelar MotoGP 2022. Namun, Espargaro harus puas berada di posisi keempat pada akhir musim.
Pada musim 2023, Espargaro kembali mencatatkan dua kemenangan plus satu podium. Musim ini, dia belum bisa memenangkan balapan atau podium pertamanya dan kini duduk di posisi kedelapan dari lima seri balapan di MotoGP 2024.