Catatan Opta, MU empat kali tersingkir dari lima pertandingan di sistem gugur Liga Champions dari AC Milan, klub terbanyak yang mengandaskan Setan Merah di pentas Eropa.
Pada pertemuan terakhir kali terjadi di 16 Besar Liga Champions 2009/2010. AC Milan bertindak sebagai tuan rumah dahulu, dan mengalami kekalahan dengan skor 3-2.
Pada laga selanjutnya, AC Milan dibantai 0-4 di Old Trafford. Sementara pada 16 besar Liga Europa musim ini, MU akan menjamu AC Milan lebih dulu.
Laga akan berlangsung pada 12 Maret 2021. Selanjutnya, AC Milan akan bertindak sebagai tuan rumah pada 19 Maret 2021 mendatang.