Berbeda dari kualifikasi sebelumnya yang hanya sembilan, kali ini terdapat 10 grup berisi 5 atau 6 tim. Empat tim yang menembus semifinal UEFA Nations League, termasuk Italia, akan menempati grup-grup terkecil (5 tim).
Nantinya, hanya juara grup yang akan memastikan tiket langsung ke Qatar. Sementara runner-up akan bergabung dengan 2 pemenang grup UEFA Nations League terbaik, berdasarkan peringkat keseluruhan UEFA Nations League, yang finis di luar dua teratas grup kualifikasi mereka.
Ke-12 tim ini akan diundi ke dalam tiga jalur play-off, memainkan dua putaran play-off dengan pertandingan tunggal (semifinal dan final, dengan tim tuan rumah akan diundi), dengan 3 pemenang akan lolos ke Piala Dunia.