Seiring berjalannya waktu, populasi manusia berkembang pesat di sana hingga pada tahun 1379, seluruh penduduk Poveglia dievakuasi pemerintah dengan alasan pulau tersebut akan dijadikan garda pertahanan Angkatan Laut terdepan dari Kota Venesia.
Jadi Tempat Karantina
Sekitar abad ke 15, wabah epidemi melanda Italia sehingga Poveglia yang masih merupakan pulau kecil kosong akhirnya dijadikan sebagai ‘lazaretto’ atau tempat karantina.
Jika ada penumpang kapal dari arah Venesia yang menunjukkan gejala sakit, dia harus dikurung selama 40 hari di pulau tersebut. Namun yang menjadi masalah adalah selama masa tersebut, mereka dibiarkan begitu saja, lepas dari durasi karantina yang ditentukan, pemerintah hanya akan mempersilahkan mereka yang selamat dengan dinyatakan sehat, sementara yang tidak akan dibiarkan mati begitu saja.
Sekitar tahun 1629 sampai 1631, terjadi pandemi pertama yang melanda Eropa yang disebut dengan Black Death. Hal itu semakin menegaskan keberadaan Poveglia dan pulau-pulau kecil lainnya di Italia yang digunakan sebagai lazaretto.
Mereka yang dikarantina di Poveglia pada akhirnya kebanyakan berakhir dengan kematian akibat buruknya sistem penanganan kesehatan setempat. Pulau di sekitar Venesia itu kemudian lebih layak disebut sebagai tempat pembuangan jasad manusia dan orang sakit yang hidup berkelompok sampai mati, atau lebih buruk lagi, terkubur hidup-hidup!