Simons telah mengabdikan sebagian besar kariernya untuk kepemimpinan filantropis, dan saat ini duduk di dewan Cold Spring Harbor Laboratory dan East Harlem Scholar Academies, dan mengepalai Dewan Kepemimpinan Wanita Universitas Stony Brook, sebuah program bimbingan yang didirikannya pada tahun 2014 di almamaternya.
Kekayaan Melinda bertambah 19,3 miliar dolar AS tahun ini, setelah Forbes menaikkan estimasi penyelesaian perceraiannya tahun 2021 dengan Bill Gates, sebesar 25 miliar dolar AS. Hartanya diperkirakan mencapai 30,4 miliar dolar AS atau setara Rp503,42 triliun.
Pada bulan Juni 2024, Melinda mengundurkan diri dari Gates Foundation untuk fokus pada Pivotal Ventures, perusahaan yang dia dirikan untuk berinvestasi dalam dana dan perusahaan rintisan yang dipimpin oleh perempuan. Perusahaan itu juga memiliki lembaga filantropi yang berfokus pada perubahan sosial dan perempuan di seluruh dunia.