Saat ekspansi awal Google, salah satu startup yang jadi pesaing utama dengan Google Video adalah YouTube. YouTube yang didirikan oleh Steven Chen, Chad Hurley, dan Jawed Karim pada 2006, telah menjadi salah satu situs dengan pertumbuhan tercepat saat itu dengan 20 juta pengunjung setiap bulan.
Hal ini menarik perhatian para eksekutif Google, khususnya Wojcicki. Dia kemudian mengusulkan Google mengakuisisi YouTube. Setelah berbulan-bulan bernegosiasi dan bersaing melakukan penawaran dengan Microsoft, Yahoo, dan Viacom, Google berhasil mengakuisisi YouTube senilai 1,65 miliar dolar AS.
Setelah akuisisi, Wojcicki ditunjuk sebagai CEO YouTube yang baru. Dia juga dinobatkan sebagai orang paling penting dalam periklanan serta salah satu dari 100 orang paling berpengaruh di Time pada 2015.
Pada saat akuisisi selesai, aplikasi YouTube telah mencatat 20 juta pengguna per bulan dan 100 juta tayangan video per hari. YouTube sekarang memiliki lebih dari 2,5 miliar pengguna aktif bulanan dan lebih dari 500 jam konten diunggah ke platform setiap menitnya.
Wojcicki juga mengawasi peluncuran layanan berlangganan gratis YouTube, YouTube Premium, dan layanan televisi internet YouTube TV. Dia mengaitkan kesuksesan YouTube dengan pembuat konten platform yang tak terhitung jumlahnya. Dia mengatakan bahwa mereka adalah bisnis media generasi berikutnya, dengan jutaan penayangan (termasuk live streaming) dan merek global, yang berkontribusi pada ekonomi lokal dan global, serta menciptakan lapangan kerja.
Sejak dipimpin Wojcicki, YouTube terus mendominasi industri streaming video, dan membuatnya menjadi sorotan. Dia dikenal sebagai sosok yang cerdas, bersemangat, dan teguh.
Namun dengan pengunduran dirinya, kini YouTube dipimpin oleh Neal Mohan. Neal sebelumnya menjabat wakil presiden senior iklan bergambar dan video di Google.