Dalam merintis bisnisnya, Ortega mengembangkan tren mode baru bersama keluarganya. Antonio saudara laki-lakinya memimpin urusan komersial, Josefa saudara perempuannya bertanggung jawab atas pembukuan, dan Rosalía Mera Goyenechea yakni istri Ortega sebagai mitra bisnisnya.
Singkat cerita, Ortega membuka gerai Zara pertamanya di tahun 1975. Pada awal merintis ia memakai nama Zorba, nama tersebut diambil dari film klasik Zorba the Greek. Tak selang begitu lama setelah mengetahui jika ada bar dengan nama yang sama di dekat gerainya. Akhirnya nama Zorba diubah menjadi "Zara".
Gerai Zara milik Ortega menjual produk pakaian yang memiliki kemiripan dengan brand kelas atas pada saat itu. Namun konsep yang diusung tak cukup sampai disitu, ia pun menjual produknya dengan harga yang relatif lebih murah.
Pada tahun 1980-an Ortega mengubah proses perancangan, produksi hingga distribusi untuk ikut bersaing dengan tren yang sedang populer.
Salah satu kunci Zara dan perusahaan induknya, Inditex, sukses yaitu karena satu pengetahuan khusus. Saat Toko-toko membutuhkan waktu terlalu lama untuk fashion yang mereka inginkan, mereka tak sadar jika pembeli mereka menginginkan sesuatu yang berbeda. Ortega lantas memutuskan mempersingkat waktu tersebut dan menuruti keinginan para pelanggan.
Selain kegiatan bisnis, Amancio Ortega ternyata adalah sosok miliarder yang suka beramal. Bersama istri pertamanya, Rosalía Mera, Ortega mendirikan The Paideia Foundation pada 1986. Yayasan filantropi ini membantu para penyandang disabilitas mental dan fisik untuk mendapatkan pendidikan dan pelatihan interdisipliner.
Pada tahun 2001 Amancio Ortega memperkenalkan organisasi nirlaba lainnya bernama Fundacion Amancio Ortega. LSM swasta yang bertujuan untuk mempromosikan ilmu pengetahuan, penelitian, pendidikan, aksi sosial, budaya, dan kesejahteraan.