Semangatnya terhadap dunia bisnis membuat Cuban memutuskan untuk berkuliah di Universitas Indiana dan berhasil meraih gelar Administrasi Bisnis pada tahun 1981. Setelah kuliah dan bekerja singkat di kampung halamannya, Cuban, yang saat itu berusia 23 tahun, pindah ke Dallas dan hanya memiliki 60 dolar AS di sakunya.
Cuban pun mendapatkan pekerjaan di Your Business Software sebagai penjual perangkat lunak komputer. Namun, dia dipecat setelah sembilan bulan bekerja.
Pada tahun 1983, Cuban menggunakan keterampilannya di bidang teknologi dengan meluncurkan MicroSolutions. Namun, setelah tujuh tahun dia memilih menjual perusahaan tersebut ke CompuServer dengan harga 6 juta dolar AS.
Pada tahun 1995, dia mulai tertarik dengan olahraga bola basket yang dimainkan oleh almamaternya, Indiana Hoosiers. Bersama mitra bisnisnya Todd Wagner, Cuban menggabungkan kecintaannya yang besar pada olahraga, manajemen bisnis, dan teknologi dengan meluncurkan AudioNet.
AudioNet merupakan platform penyiaran olahraga online yang dengan cepat berkembang menjadi penyiaran ratusan saluran olahraga dan program radio. Situs web ini memiliki waktu yang tepat, di mana dibuat tepat pada awal hiruk-pikuk dot-com dan kemudian, berganti nama menjadi Broadcast.com. Saham perusahaan pun melonjak dari 18 dolar AS menjadi 62,75 dolar AS dalam satu hari.