Setelah lulus, Once sempat bekerja sebagai legal coordinator dan terlibat dalam proyek penelitian, sebelum akhirnya kembali ke dunia musik pada 1997 dengan tampil di berbagai kafe. Pada 2000, Once bergabung dengan band Dewa 19 sebagai vokalis utama menggantikan Ari Lasso.
Bersama Dewa 19, ia meraih kesuksesan besar lewat album Bintang Lima (2000) dan Cintailah Cinta (2002) yang terjual jutaan kopi, menjadikan Once salah satu vokalis terbaik Indonesia berkat suara khas dan kekuatannya.
Selain berkarir bersama Dewa 19, Once juga merilis single solo seperti "Dealova" yang menjadi soundtrack film dengan judul yang sama. Lagu ini meraih penghargaan AMI Awards pada 2006 untuk kategori Penyanyi Pop Solo Pria Terbaik dan Lagu Pop Terbaik.
Pada 2011, Once memutuskan keluar dari Dewa 19 untuk fokus pada karir solo. Album solo pertamanya diluncurkan pada 2012 dan kembali mendapatkan penghargaan AMI Awards di beberapa kategori seperti Album Rock Terbaik dan Produser Album Terbaik.
Di luar dunia musik, Once aktif sebagai pengamat industri musik, pengusaha, dan juga politisi. Ia pernah menjadi juri di acara pencarian bakat dan terlibat dalam berbagai proyek musik serta NFT yang mengangkat isu lingkungan.
Pada tahun 2024, Once mencalonkan diri sebagai anggota DPR RI dari Partai Demokrasi Indonesia Perjuangan (PDIP) untuk daerah pemilihan Jakarta 2.
Once Mekel dikenal sebagai sosok dengan perjalanan karier yang panjang dan beragam, mulai dari penyanyi festival band di masa muda, vokalis band legendaris, hingga pengusaha dan politisi.
Suaranya yang khas dan kemampuan bermusiknya membuatnya masuk dalam daftar '50 Penyanyi Terbaik Indonesia' versi majalah Rolling Stone.
Dalam kesempatan tampil di acara pernikahan Al, kehadiran Once Mekel tentu menjadi pilihan istimewa yang akan menghadirkan nuansa musikal berkualitas dan penuh makna, mengingat reputasinya sebagai penyanyi dengan vokal kuat dan pengalaman panggung yang luas.
Itu dia sedikit informasi mengenai profil Once Mekel, musisi legendaris yang diharapkan datang ke Ngunduh Mantu Al Ghazali dan Alyssa Daguise.