Nama Perry terkenal karena perannya sebagai Chandler Bing di Friends, sitkom terkenal tahun 90-an yang tayang selama 10 musim, sejak tahun 1994-2004. Serial itu juga dibintangi Jennifer Aniston, Courteney Cox, Lisa Kudrow, David Schwimmer Matt LeBlanc. Penggemar di seluruh dunia memfavoritkan karakter aktor kelahiran 19 Agustus 1969 itu.
Selain di Friends, dia juga tampil di banyak acara TV lain seperti Boys Will Be Boys, Growing Pains, Silver Spoons, Charles in Charge, Sydney, Beverly Hills, 90210, Home Free, Ally McBeal, The West Wing, Scrubs, Studio 60 on The Sunset Strip, Go On dan The Odd Couple.
Perry juga berakting dalam beberapa film yang kebanyakan komedi, seperti Fools Rush In, The Whole Nine Yards, Three to Tango, The Kid, 17 Again, Getting In dan banyak lagi. Namun, dia tidak berakting lagi sejak tampil di miniseri TV pada tahun 2017.
Kematian Matthew Perry meninggalkan duka mendalam bagi para bintang Friends, teman-temannya dan para penggemar di seluruh dunia. Dia dikenal memiliki kepribadian yang ramah, lucu dan ceria di layar kaca. Namun, di belakang layar, dia sangat menderita, terutama karena kecanduan pada obat-obatan khususnya obat pereda nyeri dan alkohol.
Dia kecanduan Vicodin, obat penghilang rasa sakit sedang hingga berat, selama bertahun-tahun. Bahkan saat masih bermain di Friends, dia telah keluar masuk rehabilitasi.
Perry pernah mengungkap kisah hidupnya yang menyakitkan dalam sebuah memoar berjudul Friends, Lovers, and the Big Trouble Thing: A Memoir, yang dia terbitkan tahun lalu. Dalam memoar itu, dia menceritakan perjuangannya dalam hidup.
Matthew Perry melakukan sejumlah wawancara terkait penerbitan memoarnya, yang membuat dia sangat emosional. Salah satunya wawancara dengan Diane Sawyer, saat dia menceritakan kondisinya secara detail.
Dia pernah tampil di acara reuni Friends bersama para pemeran lain. Yang menarik perhatian penggemar, meskipun Perry tampak bersih dan sadar, dia terlihat tidak sehat. Kadang-kadang dia melontarkan kata-kata yang tidak nyambung.