Brian pernah magang di IBM saat masih menjadi mahasiswa di Rice, lalu bekerja di bidang manajemen risiko perusahaan untuk Deloitte & Touche.
Selama kuliah, Brian cukup produkti. Dia diketahui pernah mendirikan usaha pertamanya yaitu UniversityTutor pada 2003. Itu merupakan situs web yang menghubungkan orangtua, siswa, dan instruktur independen di seluruh dunia.
Di perusahaan itu, Brian menjabat sebagai CEO hingga 2012. Johnson Educational Technologies LLC mengakuisisi bisnis tersebut di 2014.
Kariernya semakin cemerlang. Dia kemudian mendirikan GiveCrypto, suatu platform filantropi yang bertujuan untuk menyediakan mata uang kripto bagi masyarakat kurang mampu dan meningkatkan inklusi keuangan.
Di 2012, Armstrong berhenti bekerja dari pekerjaannya di Airbnb dan mendirikan Coinbase bersama Fred Ehrsam yang menyediakan akses perdagangan kripto bagi jutaan warga Amerika dan penggemar kripto secara global.