Shirley Margaretha pernah dua kali gagal membina rumah tangga, penrikahan pertamanya dengan seorang pengusaha dari Surabaya, yang tidak diketahui namanya. Shirley memiliki seorang anak perempuan dari pernikahan ini.
Lalu, ia menikah kembali dengan aktor bernama Ray Donald Kaligis pada 2003, mereka diberi cobaan saat Ray mengalami sakit pada 2007 dan mengalami hilang ingatan separuh.
Selama 10 tahun lebih, Shirley yang telah vakum dari dunia hiburan tetap sabar dan tabah merawat suaminya itu. Hingga pada akhir 2018, Shirley mengajukan gugatan cerai ke PN Jakarta Selatan dan resmi berpisah, meskipun kabar perceraiannya ini baru ia umumkan pada 2019.
Sebelum menikah, Shirleh pernah dikabarkan dekat dengan sejumlah aktor dan model tampan, seperti Indra Brugman dan Ari Sihasale.
Namun yang membingungkan, dalam bio akun Instagramnya @shirley_margaretha yang memiliki 208 ribu follower, ia menuliskan bahwa ia seorang happy wife dan mother, dan tidak ada informasi apakah Shirley telah menikah lagi atau belum.
Shirley Margaretha mengawali kariernya di dunia hiburan sebagai finalis Cover Girl tahun 1998. Kemudian, dia mengawali debut aktingnya pada 2001 dalam sinetron berjudul Seruni Sayangi Dirimu, di tahun yang sama ia membintangi Ciuman Pertama dan Romantika. Serta Opera SMU pada 2002.