Setelah masa jabatannya sebagai wali kota berakhir pada 2005, Lopez Obrador berupaya menduduki jabatan yang lebih tinggi, menjadikannya sebagai calon presiden pada 2006.
Selama pertarungan sengit itu dia dinilai sebagai unggulan. Namun kemudian Felipe Calderon dari Partai Aksi Nasional yang condong ke kanan hampir mengalahkannya, setelah memberinya label sebagai tokoh sosialis.
Pada 2012, Lopez Obrador bertarung kembali untuk kedua kalinya sebagai calon presiden, namun kalah atas Enrique Pena Nieto dari PRI.
Pena Nieto terbukti tidak populer pada masa pemerintahannya seiring dengan melesatnya angka pembunuhan di Meksiko, anjloknya nilai mata uang peso, dan terpilihnya Donald Trump sebagai presiden Amerika Serikat (AS).