Pangeran Khalifa merupakan sosok terlama yang pernah menjabat Perdana Menteri Bahrain sejak kemerdekaan negara pada 1971. Selama menjabat perdana menteri, Pangerang Khalifa dikenal kontroversial, dan sangat tidak populer dengan kelompok Syiah dalam kerajaan Bahrain yang diperintah kelompok Sunni.
Pada 2011, Pangerang Khalifa menghadapi tekanan dari demonstran Syiah yang menghendakinya mundur atas tuduhan korupsi. Para demonstran Syiah menduduki Pearl Square di ibu kota Manama selama sebulan sebelum dibubarkan oleh pasukan keamanan yang didukung Arab Saudi, demikian dikutip dari AFP.
Dia memainkan peran kunci dalam urusan politik dan ekonomi Bahrain selama lebih dari tiga dekade setelah menyiapkan panggung untuk referendum yang membayar klaim Shah Iran atas kepulauan kecil Teluk itu.