Vance juga mengatakan dia bahkan mempertimbangkan untuk memilih Hillary Clinton dalam Pilpres AS 2016.
Dia juga pernah mengkritik keras tanggapan Trump terhadap aksi unjuk rasa kelompok nasionalis kulit putih yang mematikan pada 2017 di Charlottesville, Virginia. Kini, aksi demonstrasi oleh para pendukung neonazi itu malah dibela oleh Vance terhadap Trump.
Namun semua berubah drastis sejak 2021 atau begitu Trump lengser dari Gedung Putih. KFile CNN melaporkan Vance menghapus sejumlah cuitan bernada anti-Trump, sebelum mengumumkan untuk mencalonkan diri sebagai senator Ohio pada Juli 2021.
Vance menjadi senator baru dari Ohio sejak Januari 2023 setelah memenangkan pemilu pada 2022. Saat itu Trump mendukungannya. Dia berhasil menyingkirkan sejumlah pesaing yang elektabilitasnya, menurut hasil survei, justru lebih baik daripadanya.
Vance juga didanai secara besar-besaran oleh raja teknologi AS yang juga pendukung Trump, Peter Thiel.