Siti Hasmah menikah dengan Mahathir Mohamad pada 1956. Pernikahan tersebut kemudian menjadi salah satu pasangan paling dikenal dalam sejarah politik Malaysia.
Ketika Mahathir pertama kali menjadi Perdana Menteri Malaysia pada 1981, Siti Hasmah turut menjalankan berbagai kegiatan sosial dan kesehatan yang melekat pada perannya sebagai istri perdana menteri.
Dia aktif mengampanyekan kesehatan perempuan, keluarga berencana, pencegahan penyalahgunaan narkoba, pemberantasan buta huruf, hingga kesehatan mental.
Dari pernikahannya dengan Mahathir, Siti Hasmah dikaruniai tujuh anak.
Selain dunia kedokteran, Siti Hasmah aktif dalam berbagai organisasi sosial. Dia pernah menjabat Presiden Badan Amal dan Kebajikan Tenaga Isteri-isteri Menteri dan Timbalan Menteri (BAKTI), serta terlibat dalam kegiatan Persatuan Pandu Puteri Malaysia.
Dia juga pernah menjadi Ketua Persatuan Perancangan Keluarga Kedah dan memegang sejumlah posisi dalam organisasi yang bergerak di bidang kesehatan dan kesejahteraan anak.