Ayahnya, Chaim Herzog, adalah kepala intelijen militer pertama Israel yang menjabat pada 1948–1950. Dia memegang jabatan itu untuk kedua kalinya pada 1959–1962, kemudian menjadi presiden Israel pada 1983–1993.
Ibu Herzog, Aura Ambache, lahir dari keluarga Eropa Timur yang bermigrasi ke Jaffa (dalam versi Israel disebut Tel Aviv–Yafo) dan Yerusalem selama gelombang migrasi pertama diaspora Yahudi ke Palestina pada 1882–1903. Ambache dibesarkan di Ismailia, Mesir, tempat ayahnya bekerja sebagai konsultan di Perusahaan Terusan Suez, dan di Kairo.
Ambache pindah ke Palestina pada 1946, bergabung dengan organisasi militer Haganah dan mendaftar kursus diplomat. Di sanalah Ambache bertemu Chaim Herzog. Mereka menikah pada tahun berikutnya.
Karier politik Isaac Herzog dimulai sebagai sekretaris Dewan Ekonomi-Sosial (1988–90) dan kemudian diangkat menjadi sekretaris pemerintah di pemerintahan Partai Buruh Israel di bawah kepemimpinan Ehud Barak (1999–2001). Di terpilih menjadi anggota Knesset (Parlemen Israel) pada 2003 sebagai wakil dari Partai Buruh.
Pada 2005, ketika Partai Buruh bergabung dalam koalisi dengan pemerintahan Likud pimpinan Ariel Sharon, Sharon menempatkan Herzog sebagai penanggung jawab Kementerian Perumahan dan Pekerjaan Umum Israel. Kementerian tersebut memainkan peran penting dalam merelokasi para pemukim Yahudi selama pelepasan penduduk Israel dari Jalur Gaza pada akhir tahun itu.