Otto dikenal sebagai suami dan ayah yang baik. Meskipun fokus pada pergerakan perjuangan, dia selalu memberikan pegangan hidup yang mantap kepada keluarganya.
Otto Iskandardinata aktif dalam pergerakan nasional sebelum Indonesia merdeka. Dia menjadi Wakil Ketua cabang Budi Utomo di Bandung pada 1921 hingga 1924. Selanjutnya dia juga menjadi Wakil Ketua Cabang Budi Utomo di Pekalongan.
Biografi Otto Iskandardinata juga menyatakan dia pernah bergabung dengan Gemeenteraad ("Dewan Kota") Pekalongan dan mewakili Budi Utomo. Otto juga merupakan tokoh yang penting bagi kelompok budaya Sunda yang disebut Paguyuban Pasundan.
Pada 1942, dia menjabat sebagai ketua Manajemen Umum. Kelompok ini menangani berbagai bidang, seperti sekolah, politik, ekonomi, masalah pemuda, dan pemberdayaan perempuan.
Otto juga merupakan anggota Volksraad, atau "Dewan Rakyat". Kelompok inilah yang mewakili masyarakat di Hindia Belanda pada 1930 hingga 1941. Dia memimpin surat kabar Tjahaja dari 1942 hingga 1945, ketika Jepang menduduki wilayah tersebut.
Otto juga bekerja sama dengan Badan Penyelidik Usaha-usaha Persiapan Kemerdekaan Indonesia (BPUPKI) dan Panitia Persiapan Kemerdekaan Indonesia (PPKI) yang dibentuk oleh pemerintah Jepang demi mempersiapkan kemerdekaan Indonesia.