Pada masa pendudukan Jepang, Syahrir melakukan pergerakan bawah tanah untuk membangun jaringan persiapan perebutan kemerdekaan tanpa bekerja sama dengan Jepang. Dia pada 15 Agustus 1945 mendesak Soekarno dan Hatta untuk mendeklarasikan kemerdekaan Indonesia. Desakan tersebut juga didukung golongan pemuda kala itu.
Namun, Soekarno dan Hatta menolak dan memilih tetap sesuai dengan rencana yaitu pada 24 September 1945 seperti ditetapkan oleh PPKI yang dibentuk oleh Jepang. Oleh karena itu, sehari sebelum kemerdekaan pada 16 Agustus 1945, para pemuda menculik Soekarno dan Hatta kemudian membawanya ke Rengasdengklok, Karawang, dengan tujuan menjauhkan keduanya dari pengaruh Jepang serta mendesak agar segera memproklamirkan kemerdekaan Indonesia.
Setelah terwujudnya kemerdekaan Indonesia pada 17 Agustus 1945, Sutan Syahrir ditunjuk Soekarno menjadi perdana menteri pertama Republik Indonesia. Dia menjabat posisi itu di usia 36 tahun, menjadikannya sebagai perdana Menteri termuda di dunia kala itu.
Pada 26 Juni 1946, Sutan Syahrir diculik oleh kaum Persatuan Perjuangan dengan alasan kekecewaan atas diplomasi yang dilakukan dengan pemerintah Belanda yang ingin merebut kembali Indonesia.
Dalam diplomasinya, Syahrir hanya menuntut pengakuan atas Jawa dan Madura sebagai wilayah Indonesia. Namun Persatuan Perjuangan menginginkan kemerdekaan sepenuhnya yang mencakup seluruh wilayah Nusantara yang dicetuskan oleh Tan Malaka.
Aksi penculikan tersebut dipimpin Mayor Jendral Soedarsono dan termasuk Tan Malaka. Mengetahui hal tersebut, Soekarno marah besar dan pada 1 Juli 1946. Dari 14 pimpinan yang melakukan penculikan, satu orang tertangkap yakni Tan Malaka dan dipenjarakan oleh polisi Surakarta di penjara Wirogunan.