Dia kemudian melanjutkan perjuangan lewat jalur politik di Sarekat Islam, Jong Islamieten Bond, dan Gerakan Penjadar.
Agus Salim ikut merancang UUD 1945 bersama 18 orang lainnya dipimpin Soekarno. Namun, Agus Salim terkenal karena karier dipolimatiknya.
Dia merupakan tokoh penting memperkenalkan Indonesia ke dunia internasional. Agus Salim tercatat pernah menjadi Duta Besar Republik Indonesia pertama dan Menteri Luar Negeri dalam Kabinet Sjahrir dan Hatta (1947-1949).