Pada 1999, dia bergabung dengan Kejaksaan Agung sebagai Kasubdit Penyidikan Pidana Khusus dan Kepala Bidang Hubungan Media Massa. Tak berhenti belajar, ia menempuh S2 di Sekolah Tinggi Ilmu Hukum IBLAM (2000) serta kursus hukum di Australia.
Salah satu momen paling bersejarah adalah ketika Antasari memimpin penangkapan Tommy Soeharto pada tahun 2000. Aksinya menuai perhatian publik dan memperkuat citranya sebagai jaksa yang berani melawan tekanan politik.
Pada Desember 2007, Antasari terpilih menjadi Ketua KPK dengan suara mayoritas dari DPR. Dia menjadi ketua pertama dari kalangan jaksa, dan segera dikenal karena ketegasannya menangani kasus korupsi besar.
Hingga akhir hayatnya, Antasari tetap menjadi simbol perlawanan terhadap ketidakadilan. Dalam setiap langkahnya, dia menunjukkan kejujuran dan keberanian tidak bisa dibungkam oleh kekuasaan.