Atas jasanya tersebut, dia ditunjuk sebagai Perdana Menteri oleh Soekarno. Hanya saja, dia menghadapi kesulitan saat membentuk kabinet karena Partai Nasional Indonesia (PNI) dan Partai Komunis Indonesia (PKI) tidak mendukung.
Akhirnya Natsir membentuk kabinet yang terdiri atas 18 menteri. Kabinet ini dikenal sebagai kabinet zaken alias diisi oleh ahli dibanding perwakilan partai.
Akan tetapi, kabinet itu berumur pendek. Pertentangan Natsir dengan PNI dan PKI semakin memuncak.
Selain itu, pernyataan Natsir bahwa dasar negara adalah Islam menyebabkan hilangnya dukungan Soekarno kepada Natsir hingga Natsir mengundurkan diri sebagai perdana menteri.
Natsir meninggal pada 6 Februari 1993 di Jakarta. Dia dianugerahi gelar pahlawan nasional oleh pemerintah pada 2008 lalu.