Ayah Nadiem merupakan keturunan Arab-Minang, sementara ibunya merupakan keturunan Arab-Jawa-Madura. Ibunya ini merupakan anak dari salah satu perintis kemerdekaan RI bernama Hamid Algadri.
Kedua kakaknya bernama Rayya Makarim yang berprofesi sebagai penulis dan produser film, dan Hana Makariem seorang pengusaha kuliner dan pemilik restoran Dough Lab.
Nadiem Makarim diketahui beragama Islam, dan memiliki hobi membaca buku. Hobi ini juga yang Nadiem tularkan pada anak-anaknya yang masih kecil.
Mas Menteri kemudian menikah dengan pengusaha beragama Katolik bernama Franka Franklin pada Juli 2014 lalu. Dari pernikahan ini, Nadiem dan Franka dikaruniai tiga orang putri yang jarak usianya dekat.
Nadiem kerap membagikan aktivitasnya sebagai Mendikbud dan sebagian kecil keluarganya di akun Instagramnya @nadiemmakarim yang memiliki 1,8 juta followers.