Masa kejayaan kerajaan Demak ini terjadi ketika di masa kepemimpinan Sultan Trenggono(1521-1546), yang tidak lain merupakan putra dari Raden Patah. Sultan Trenggono berhasil memperluas wilayah kekuasaan Kerajaan Demak ke Jawa Timur dan Jawa Barat.
Sultan Trenggono juga mengirimkan pasukan untuk menyerang Malaka, pada saat itu dikuasai oleh Portugis. Salah satu panglima perang yang terkenal dari Demak ialah Fatahillah, yang berhasil merebut Sunda Kelapa dari Portugis pada tahun 1527 M dan mengubah namanya menjadi Jayakarta³.
Sultan Trenggono juga mendirikan beberapa masjid dan menara sebagai pusat ibadah dan pendidikan Islam. Salah satu masjid yang didirikan adalah Masjid Agung Demak, memiliki arsitektur khas Jawa dengan atap bertingkat-tingkat.
Masjid tersebut juga menyimpan beberapa benda bersejarah, seperti mimbar kayu yang dipercaya dibuat oleh Sunan Kalijaga, salah satu Wali Songo.
Masa Kemunduran dan keruntuhan Kerajaan Demak dimulai setelah wafatnya Sultan Trenggono pada 1546 M. Sultan Trenggono tewas dalam sebuah pertempuran melawan Kerajaan Blambangan di Panarukan, Situbondo.
Kemudian, setelah kematian dari Sultan Trenggono, terjadilah perebutan kekuasaan diantara putra-putranya dan para adipati lainnya.
Sunan Prawoto, putra Sultan Trenggono, mulai naik tahta sebagai raja Demak berikutnya. Sayangnya, ia dibunuh oleh Arya Penangsang yaitu putra dari Pangeran Surowiyoto. Arya Penangsang lalu menjadi raja Demak berikutnya.
Arya Penangsang pun juga harus menghadapi perlawanan dari Pangeran Hadiri atau Pangeran Kalinyamat, yang merupakan adipati Jepara dari saudara ipar Sultan Trenggono.
Selanjutnya, Pangeran Hadiri pun berhasil untuk mempertahankan Jepara dari serangan Arya Penangsang dan mendirikan Kerajaan Kalinyamat yang mandiri dari Demak.
Pada akhirnya, Arya Penangsang tewas tahun 1554 M oleh Ki Ageng Pemanahan, bawahan dari Pangeran Hadiwijaya atau Jaka Tingkir, adipati Pajang. Dengan kematian Arya Penangsang, maka Kerajaan Demak pun runtuh dan digantikan oleh Kerajaan Pajang sebagai kerajaan Islam terkuat di Jawa.