Saat berusia 21 tahun, dia diamanatkan jabatan urusan pertahanan Gowa dan belajar banyak mengenai pemerintahan melalui Mangkubumi Kesultanan Gowa Karaeng Pattingaloang.
Pada tahun 1655, untuk menggantikan ayahnya Sultan Malikussaid yang wafat, Sultan Hasanuddin diangkat menjadi Sultan ke 6 Kerajaan Gowa saat berusia 24 tahun. Selama Dibawah kepemimpinan Sultan Hasanuddin, kerajaan Gowa sampai ke titik puncak kejayaannya.
VOC Belanda berupaya untuk melakukan monopoli perdagangan rempah-rempah, namun terhalang oleh kerajaan Gowa saat itu. Sebab warga Makassar dapat leluasa ke Maluku untuk membeli rempah-rempah.
Belanda merasa iri akan hal itu. Apalagi Gowa merupakan kerajaan besar di wilayah timur Indonesia yang menguasai jalur perdagangan. Mereka menolak keras monopoli perdagangan yang dilakukan VOC Belanda.
Pada tahun 1660, VOC Belanda belum berhasil menundukkan Kesultanan Gowa. Tujuh tahun kemudian, 1667 VOC Belanda di bawah kepemimpinan Cornelis Speelman dengan sekutunya kembali menyerang Makassar.