Musim ini menandai titik balik dalam karir Senna karena sepanjang tahun ia membangun hubungan yang mendalam dengan Honda. Karena hubungan yang telah ia bangun dengan Honda sepanjang musim 1987 dan dengan persetujuan pembalap nomor satu McLaren sekaligus juara dunia ganda saat itu, Alain Prost, Senna bergabung dengan tim McLaren pada musim 1988.
Bersama McLaren-Honda, Senna memenangkan 15 dari 16 balapan di musim perdananya. Ia mengalahkan rekan setimnya Alain Prost yang hal mendapat delapan kemenangan. Hal itu membuat Senna keluar menjadi juara di F1 musim 1988 untuk pertama kalinya. Setelah itu, dua pembalap terhebat itu menjadi protagonis dalam salah satu rivalitas paling terkenal di F1.
Pada tahun 1989 Prost mengambil gelar juara dengan mendepak Senna keluar di chicane Suzuka. Pada tahun 1990 Senna membalas dendam di tikungan pertama Suzuka, memenangkan kejuaraan keduanya dengan mengalahkan Prost yang saat itu bermain untuk Ferrari. Gelar ketiga Senna diperoleh pada tahun 1991 berkat dominasi dan obsesinya untuk menjadi lebih baik lagi.
Setelah tampil apik bersama McLaren selama 6 musim, Senna akhirnya pindah ke Williams pada musim 1994. Siapa sangka, itu adalah musim terakhirnya sebagai pembalap. Pada awal tahun 1994, Senna pernah berbicara tentang masa depannya sendiri.
"Saya ingin hidup sepenuhnya, sangat intens. Saya tidak akan pernah ingin hidup sebagian, menderita penyakit atau cedera. Jika saya pernah mengalami kecelakaan yang akhirnya merenggut nyawa saya, saya berharap itu terjadi dalam sekejap," ucap Senna seperti tertulis di laman resmi F1.
Selain sebagai pembalap, Senna dikenal sebagai sosok filantropis dan banyak menyumbang jutaan dolar untuk warga kurang mampu di negaranya. Namun, tragedi mengerikan yang tidak pernah dibayangkan siapapun terjadi pada 1 Mei 1994, di Grand Prix San Marino.
Menggunakan mobil Williams Renault, Senna yang saat itu sedang memimpin balapan secara tak terduga keluar dari Sirkuit Imola dan menabrak dinding beton di tikungan Tamburello. Dia kehilangan kendali karena batang kemudi mobilnya patah. Meski terungkap bahwa Senna sempat berhasil mengurangi kecepatannya. Tetapi hal itu tak membuat nyawanya tertolong.
Jutaan orang menyaksikan insiden itu dari televisi. Dunia berduka atas kematiannya dan pemakaman secara kenegaraannya dilakukan di Sao Paulo. Banyak tokoh besar yang hadir saat pemakamannya. Di antara beberapa pembalap yang mengawal peti mati adalah Alain Prost, rival sekaligus teman baiknya di akhir hayat.