Namun nasib malang harus menimpa Pedrosa di seri Phillip Island. Di seri Australia itu ia mengalami kecelakaan hebat yang membuat kedua engkelnya patah dan absen di seri-seri balap berikutnya.
Musim 2004 menjadi musim perdana bagi Pedrosa di kelas 250cc. Pada musim debutnya ia sempat podium di seri Sirkuit Welkom, Afrika Selatan. Di akhir musim pembalap yang identik dengan nomor 26 itu berhasil menjadi juara dunia dengan rincian 12 podium yang termasuk 7 kemenangan.
Dua musim berselang Pedrosa naik kelas ke kelas tertinggi MotoGP. Di kala itu ia satu tim dengan Nicky Hayden di tim Repsol Honda. Tidak disangka ia mampu finis di urutan kedua pada seri Jerez, Spanyol dan mengakhiri musim di peringkat kelima klasemen.
Karier Pedrosa di kelas MotoGP tidak selamanya berjalan mulus. Pembalap asal Spanyol itu bahkan sempat berkonflik dengan rekan setimnya di Repsol Honda, Hayden saat balapan di Estoril, Portugal.
Di musim-musim berikutnya Pedrosa selalu menjadi calon juara MotoGP. Dalam perebutan gelar juara ia sempat bersaing dengan para pembalap lainnya macam Casey Stoner, Jorge Lorenzo hingga Valentino Rossi.