Quartararo memulai karier MotoGP bersama Yamaha melalui tim satelit Sepang Racing Team pada 2019. Dua musim kemudian, dia dipromosikan ke tim pabrikan dan langsung menorehkan sejarah dengan merebut gelar juara dunia MotoGP 2021.
Selama memperkuat Yamaha, pembalap asal Prancis itu mengoleksi 11 kemenangan, 32 podium, dan 21 pole position. Meski begitu, performa Yamaha terus menurun dalam beberapa musim terakhir.
Quartararo sempat memberikan kesempatan terakhir kepada Yamaha dengan memperpanjang kontraknya pada April 2024. Namun, minimnya perkembangan performa motor menjelang penerapan regulasi teknis baru MotoGP 2027 serta berkurangnya kecocokan dengan struktur manajemen baru Yamaha membuat dia menerima tawaran Honda.
Saat ini Quartararo masih menempati posisi ke-14 klasemen sementara MotoGP dan menjadi pembalap Yamaha dengan peringkat tertinggi musim ini. Meski demikian, dia belum berhasil meraih podium.
Dalam pernyataan resminya, Honda menyebut, "Honda Racing Corporation (HRC) dengan senang hati mengumumkan perekrutan Fabio Quartararo untuk musim Kejuaraan Dunia MotoGP 2027 dan 2028. Quartararo akan membela tim pabrikan Honda HRC saat MotoGP memasuki era baru mesin 850 cc mulai 2027."