Nunez mengawali karier sepakbolanya dengan memperkuat klub di kota kelahirannya yani La Luz de Artigaz. Selain itu ia sempat main di klub CSD San Miguel de Artigaz hingga tahun 2013.
Darwin Nunez melakoni laga debut profesionalnya pada musim 2017-2018 bersama klub Liga Uruguay, CA Penarol. Bermain selama dua musim di klub itu ia meraih dua trofi liga domestik pada musim 2017 dan 2018.
Dia sempat pindah ke Almeria sebelum memilih hengkang ke Benfica di musim 2020-2021. Di saat itu, The Eagles berani menebus wonderkid asal Uruguay itu dengan mahar 34 juta euro atau setara Rp500 miliar.
Tidak disangka, permainan Darwin Nunez di Benfica menarik perhatian publik. Karier terbaiknya diraih kala jebolan Akademi CA Penarol itu antarkan klubnya melangkah hingga babak perempat final Liga Champions musim 2021-2022.
Meski tidak meraih satu trofi pun bersama Benfica, Nunez selalu menjadi andalan di skuad The Eagles. Bahkan ia sempat meraih penghargaan individu sebagai pemain terbaik Benfica di musim tersebut.