Dikutip dari data Transfermarkt, Manuel Locatelli memulai karier sepak bola profesionalnya bersama bersama Atalanta Junior.
Dia kemudian pindah ke AC Milan Youth pada tahun 2010 atau ketika usianya belum genap 12 tahun. Bersama Rossoneri, Locatelli berkembang cukup baik hingga akhirnya membela Milan u-19 pada 2014. Pemain muda bertalenta itu lalu dipromosikan ke tim utama pada musim 2015-2016.
Debutnya di Serie A bersama AC Milan dimulai berusia 18 tahun atau tepatnya pada tanggal 21 April 2016. Pada 2 Oktober 2016, Locatelli mencetak gol perdananya di Serie A saat timnya menang 4-3 menghadapi Sassuolo. Locatelli masuk menggantikan sang kapten, Riccardo Montolivo.
Setelah mengawali musim dengan dari bangku cadangan, Locatelli akhirnya mendapatkan kesempatan starter pertamanya pada 16 Oktober 2016 saat pertandingan menghadapi Chievo. Dia mengambil alih peran lini tengah yang ditinggalkan oleh Montolivo karena cedera.
Sayangnya, AC Milan tampaknya melakukan kesalahan dengan melepasnya ke Sassuolo pada Juli 2019 setelah dipinjamkan ke klub tersebut pada musim sebelumnya.
Gelandang timnas Italia, Manuel Locatelli, merayakan gelar juara Piala Eropa 2020 dengan menggunting jala gawang lawan di Stadion Wembley, Inggris, pada Ahad (11/7/2021).
Namun, kepindahan Manuel Locatelli seolah justru menjadi titik balik dalam perkembangan kariernya. Hal itu dibuktikan dengan permainan apiknya bersama klub asal Emilia Romagna itu.
Baru pada 18 Agustus 2021, Juventus tertarik dengan talenta Locatelli. Si Nyonya Tua bersedia meminangnya dengan status pinjaman selama dua tahun.
Sampai giornata ke-31 Liga Italia 2021/2022, Locatelli diturunkan Massimiliano Allegri sebanyak 29 kali. Dia mencetak 3 gol dan 4 assist sejauh ini.