Benzema memulai karier seniornya dengan klub kota kelahirannya Olympique Lyonnais pada tahun 2005. Dia berkontribusi untuk tiga gelar Liga Prancis kala itu.
Pada tahun 2009, Benzema menjadi subjek dari rekor transfer sepakbola Prancis saat direkrut Real Madrid dengan nilai transfer 35 juta Euro. Setelah berjuang untuk memantapkan dirinya di musim debutnya, cia akhirnya mencapai tingkat mencetak gol yang konsisten dengan klub.
Dia menjadi bagian dari trio berperingkat tinggi bersama Cristiano Ronaldo dan Gareth Bale yang dijuluki BBC. Trio itu merupakan bagian integral dari periode di mana Real Madrid memenangkan empat gelar Liga Champions.