Pada tahun 2006, saat usianya masih 15 tahun, Insigne didatangkan Napoli dari Olimpia Sant'Arpino.
Hingga pada tahun 2008, ia melakukan debut untuk tim Primavera dan mencetak 15 gol pada musim 2009–2010.
Menghabiskan sisa musim tersebut, Insigne lantas dipinjamkan ke Cavese yang berkompetisi di Lega Pro Prima Divisione. Setelah unjuk gigi di 10 penampilan, ia kembali lagi ke Napoli.
Musim berikutnya, ia kemudian dipinjamkan ke klub Foggia yang bermain di Lega Pro Prima Divisione. Pada 8 Juli 2011, ia lalu dipinjamkan ke Pescara di Serie B. Penampilannya selama masa peminjaman sangat cemerlang. Hal itu membuat Napoli kemudian mengontraknya secara permanen lagi pada 30 Juni 2012.
Selama di tim utama Napoli, ia telah mengenyam 426 pertandingan dan mencetak 118 gol serta 92 assist.
Ia sempat membawa klub tersebut meraih Coppa Italia musim 2013-14 dan 2019-20.
Pemain sayap yang cepat nan lincah itu sempat menjadi andalan Roberto Mancini dalam pentas Piala Eropa atau Euro 2020.
Hasilnya, ia berhasil ikut membawa negaranya menjuarai Euro 2020 dan juara tiga UEFA Nations League musim 2020–21.