Kariernya diawali ketika dia masuk tim junior asal Kroasia, Rijeka pada tahun 2001 hingga 2003. Setelah itu, Marko Simic bertolak ke NK Zagreb selama 4 tahun hingga tahun 2007.
Baru pada tahun 2008, Marko Simic mulai merumput untuk tim senior dengan mengawali karier profesional bersama klub Daugava Daugavpils. Saat itu, ia masih berstatus pinjaman selama satu musim.
Di klub Latvia tersebut, Marko Simic mengeluarkan magisnya dengan menyumbangkan 6 gol dalam 14 kali bertanding. Dia juga sempat bermain untuk klub asal Rusia, FC Khimki. Namun penampilannya tak terlalu menonjol di sana.
Marko Simic lalu kembali ke Kroasia dan bergabung dengan NK Lokomotiva selama semusim pada tahun 2010. Di sana dia mencetak satu gol dalam 8 kali pertandingan.
Di musim 2011-2012, kompatriot Luka Modric itu bergabung dengan ke klub Hungaria, Vaasa FC. Di sana Simic mampu mengoleksi 5 gol dari 18 pertandingan.