Ia pun memutuskan meninggalkan kuliahnya dan mendalami dunia seni peran secara lebih profesional. “Saya pernah belajar 15 bulan secara intensif dengan pelatih drama ternama Robert Carnegie di Playhouse West Hollywood pada tahun 1999,” ujar James.
Setelah lulus sekolah akting, ia pun mulai memberanikan diri mengikuti beberapa casting. Dari hasil beberapa kali casting audisinya, ia akhirnya tampil dalam sebuah episode dalam serial televisi Pacific Blue pada 1997. James lalu banyak aktif di serial televisi dan film-film remaja bergenre komedi romantis.
Ia mendapatkan peran sebagai anak nakal bernama Daniel Desario pada serial televisi Freaks and Geeks pada 1999-2000. Pada tahun berikutnya, ia memulai kariernya pada film Never Been Kissed bersama Jessica Alba dan Drew Barrymore.
Setelah itu, ia juga berperan dalam film komedi romantis berjudul Whatever It Takes . Laki-laki yang berusia 39 tahun ini mulai mendapatkan peran yang lebih menantang dalam beragam genre film. Ia berperan sebagai aktor dalam film Milk pada 2008, Pineapple Express pada 2008, dan Rise of the Planet of the Apes pada 2011.
Ia juga berperan dalam film Spring Breakers pada 2012, Oz the Great and Powerful pada 2013, This Is the End pada 2013, dan yang paling terbaru The Disaster Artist (2017).