Sebelum menjadi aktris, Brenda sempat bekerja sebagai asisten editor seni di The Irish Times dengan cita-cita menjadi seorang reporter. Namun, pada usia 19 tahun, ia justru terjun ke dunia akting secara tidak sengaja.
Karier layar lebarnya dimulai lewat peran kecil tanpa kredit dalam film Of Human Bondage (1964). Setelah itu, ia tampil di berbagai produksi televisi Inggris dan Irlandia, termasuk sinetron legendaris Irlandia Tolka Row serta serial Coronation Street. Namanya semakin dikenal publik Inggris ketika memerankan perawat Megan Roach dalam serial BBC Casualty selama bertahun-tahun.
Puncak karier Brenda datang pada 1990 ketika ia memenangkan Academy Award kategori Best Supporting Actress berkat penampilannya sebagai Bridget Fagan Brown, ibu dari Christy Brown, dalam film My Left Foot (1989).
Lewat kemenangan itu, Brenda mencatat sejarah sebagai aktris Irlandia pertama yang berhasil membawa pulang Piala Oscar. Dalam film tersebut, ia beradu akting dengan Daniel Day-Lewis yang juga memenangkan Oscar Aktor Terbaik.
Dalam pidato penerimaan Oscar, Brenda mempersembahkan penghargaan tersebut kepada Christy Brown dan ibunya, yang menjadi inspirasi utama film tersebut. Momen itu hingga kini dikenang sebagai salah satu tonggak penting bagi perfilman Irlandia di panggung dunia.