Setelah menyelesaikan pendidikan di University of Canterbury, Neill sempat bekerja di industri film sebagai editor sekaligus penulis skenario sebelum akhirnya memutuskan terjun sebagai aktor.
Nama Sam Neill mulai dikenal luas lewat film Sleeping Dogs yang dirilis pada 1977. Film tersebut menjadi salah satu tonggak penting perfilman Selandia Baru sekaligus membuka jalan bagi Neill menuju panggung internasional.
Popularitasnya terus meningkat setelah membintangi My Brilliant Career (1979) bersama Judy Davis. Penampilannya menuai pujian dan membuat namanya semakin diperhitungkan di industri perfilman dunia.
Selama dekade 1980-an hingga awal 1990-an, Neill tampil dalam berbagai film bergenre drama, thriller, hingga sejarah. Dia dikenal sebagai aktor yang mampu memerankan karakter dengan penuh kedalaman emosi.
Puncak popularitas Sam Neill datang pada 1993 ketika sutradara Steven Spielberg memilihnya memerankan Dr. Alan Grant dalam Jurassic Park.